MODY PANELİ
Biruni Genetik
MODY PANELİ
MODY (Maturity-Onset Diabetes of Young- Monogenik Diyabet), genç yaşta (genellikle 10-45 yaş) karakterize, insüline bağımlı olmayan, klinik ve genetik olarak heterojen bir diyabet şeklidir. MODY, çoğunlukla otozomal dominant kalıtım gösterir. MODY, tüm diyabet olgularının yaklaşık % 2-3’ünü oluşturur. Tip 1 ve Tip 2 Diabetes Mellitus (DM)’dan ayırt etmek zor olabilmektedir. Farklılaşan faktörler Tip 1 Diabetes Mellitus (DM) ile genellikle gözlemlenen otoantikor eksikliği ve Tip 2 Diabetes Mellitus (DM) ile sıklıkla görülen obezite eksikliğidir. MODY’de tedavinin altta yatan genetik etiyolojiye göre değişiyor olması, seyrek görülen hastalığın klinik önemini arttırmaktadır.
MODY Paneli, hastalık ile ilişkili 200’ün üzerinde geni incelemektedir.
Gençlerde görülen ve erişkin başlangıçlı diyabet gibi seyreden monogenik diyabet (Maturity-Onset Diabetes of the Young; MODY) şüphesi olan hastalar genellikle;
- Genç, diyabet başlangıç yaşı <25,
- Ailesinde iki veya daha fazla kuşakta diyabet olan (otozomal dominant geçişli),
- Normal kiloda,
- İnsülin direnci olmayan ve pankreas rezervi iyi olan hastalardır,
- Asıl defekt, insülin sekresyon mekanizmasındadır. Bu hastalarda otoantikorlar negatif bulunur,
- Kan glukoz regülasyonu için insülin tedavisi gerekmez veya düşük dozla regülasyon sağlanır.
Hastalığın teşhis edildiği yaş da göz önünde bulundurulduğunda, MODY en çok Tip 1 ve Tip 2 DM ile karıştırılarak yanlış teşhis konulabilmektedir. Birçok toplumda Tip 2 DM tanısı alan hastaların %5’lik bir kısmının MODY olduğu öngörülmektedir. Genç yaşta başlamış, insülin direnci saptanmayan, sülfonilüre grubu ilaçlara aşırı duyarlılığı olan hastalarda MODY akla gelmelidir.
MODY, diyabet hastalığına değişik derecelerde progresyon ve hafif hiperglisemi ile ilişkilendirilir. Ayrıca insülin bağımlılığı, retinopati ve böbreklerin kan damarı anormallikleri ve diyabet komplikasyonlarına bağlı konjenital anormallikler de belirtilmiştir. MODY hastalarında hiperglisemiye eşlik eden obezite veya metabolik sendrom öyküsü bulunmaması, diğer diyabet tiplerinden ayıran başka bir özelliktir. Diyabet tanısından ortalama 13 yıl gecikme ile genetik tanının konabildiği saptanmıştır. İngiltere’de MODY vakalarının %80’den fazlasının Tip 1 veya Tip 2 DM olarak yanlış teşhis edildiği gösterilmiştir.
Günümüzde birçok MODY tanısı atlanmış veya Tip 1 veya Tip 2 DM olarak yanlış sınıflandırılmıştır. Gelişen moleküler test olanakları ile yeni genler tanımlandıkça, MODY sınıfının giderek genişleyeceği beklenmektedir. Tip 1 ve Tip 2 DM tanısı ile izlenen, ancak atipik gidiş gösteren hastalarda tanıda MODY’yi düşünmek ve uygun moleküler testler ile tanıyı doğrulamak, diyabet tedavisi için anahtar rol oynamaktadır. Moleküler tanı, hastanın prognozunu etkileyecek uygun tedavinin seçimi, genetik danışma verilmesi ve risk altındaki bireylerin taranması açısından çok büyük önem taşımaktadır. Hastalığın seyri ve ek komplikasyonlar ile ilişkili risk genellikle ilişkili gen mutasyonlarına bağlıdır.
MODY tanısı için, genetik test genellikle sadece klasik özelliklere sahip olanlarda yapılmaktadır. Bununla birlikte, genetik olarak MODY tanısı konan hastaların sadece %50’si klasik kriterleri karşılamaktadır. MODY tanısı koymak klinik yönetimi önemli ölçüde etkiler.
MODY hastalarının %80-85’lik bir kısmında HNF1A, HNF1B, HNF4A ve GCK genlerinden birinde mutasyonlar görülmektedir. Diğer genlerdeki mutasyonlar (NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, PDX1, INS, BLK, KCNJ11 ve APPL1) ise MODY hastalarının %15-20’lik kısmında görülmektedir (MODY, OMIM Catalog number # 606391). Ek olarak, ABCC8 genindeki mutasyonların da MODY kriterlerini karşıladığı gösterilmiştir.
Hastalıkla İlgili Genel Bilgiler
HNF1A ve HNF4A mutasyonları olan hastalar yavaş ilerleyen beta-hücre işlev bozukluğuna sahiptir ve düşük doz sülfonilüre ile tedavi, insülin veya diğer tedavilere kıyasla stabil glisemik kontrol ve yaşam kalitesinde iyileşme ile sonuçlanmaktadır.
HNF1A genindeki mutasyonlar MODY olgularının yaklaşık %20-50’sini oluşturan MODY3’e neden olur. MODY3 ile ilişkili fenotip, hastalardaki normal kan glikoz seviyelerinden yüksek seviyelere kadar değişkenlik göstermektedir. MODY3’lü hastalar, erken yaşta beta hücre yetmezliği ve ilerleyici h tiperglisemi veya ergenlik döneminde mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar oluşma riski altındadırlar. Hiperglisemik kontrol, sülfonilüre tedavisi ile uzun yıllar sürdürülebilir ancak MODY3’lü bireyler genellikle insülin tedavisine ilerleyebilirler.
HNF4A genindeki mutasyonlar, MODY olgularının yaklaşık %5’ini oluşturan MODY1’e neden olur ve MODY3’e benzer bir seyir gösterir. PDX1 genindeki heterozigot mutasyonlar MODY4’e neden olur.
MODY2, MODY olgularının %20-50’sini oluşturan GCK genindeki mutasyonların inaktive edilmesiyle sonuçlanır. Tipik olarak, MODY2 hastaları hafif-orta derecede açlık hiperglisemisine sahiptir ve genellikle asemptomatiktir. MODY2’ye sahip bireylerin çoğunluğu tek başına diyetle kontrol altına alınır ve nadiren ilaç tedavisine ihtiyaç duyulmaktadır. GCK-MODY, HbA1c tipik olarak <% 7 (53 mmol / mol) ile hafif, ilerleyici olmayan hiperglisemi gösteren bir fenotipe sahiptir. Diğer şekillerdeki artmış mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar ile ilişkili değildir. Genellikle, tedavi HbA1c’yi değiştirmez. GCK-MODY’nin moleküler tanısı, farmakolojik tedavinin kesilmesine ve gerekli tıbbi gözetim sıklığının azalmasına olanak tanır.
Teste Ait Bilgiler
MODY Paneli yeni nesil dizileme tekniği ile 200’ün üzerinde genin ekzonik bölgeleri taranarak ortaya çıkan varyasyonların analizi yapılır. Bireyden alınan kan örneği mor kapaklı tüplerde laboratuvarımıza ulaştıktan sonra genomik DNA izolasyonu yapılır. Ardından PCR teknolojisi ile hedef bölgeler çoğaltılarak numune yeni nesil dizileme sistemine hazır hale getirilir. Dizilenen bölge yoğun bir biyoinformatik analiz sürecinden geçirilerek mutasyonlar ortaya çıkarılır ve rapor oluşturulur. Ortalama hizmet süresi 6 haftadır.
